研究背景
天然产物是新药研发的重要来源，由于其结构多样性和广泛的药理活性，成为了药物发现领域的研究热点。然而，天然产物结构的复杂性带来了后期功能化的挑战，特别是在药物开发中实现多位点修饰，以调控其生物活性和构建多样化的分子库。传统上，芳香环的多功能化常通过功能基团的引入来实现，但可编程的多位点芳香环修饰仍然面临诸多限制，尤其是难以在目标分子中精确控制多个功能基的安装位置。
成果简介
鉴于此，中国科学院上海药物研究所戴辉雄与国科大杭州高等研究院蓝乐夫、中国科学院上海药物研究所徐辉等人合作在Nature Synthesis期刊上发表了题为“Multisite modifications of arenes using ketones as removable handles enabled by Pd and norbornene cooperative catalysis”的最新论文。本研究提出了基于钯/降冰片烯（Pd/NBE）催化的Catellani反应，以酮为中继的天然产物多功能化策略。该方法利用易得的芳基酮作为底物，通过酮导向的C–H官能化以及继发的脱酰基反应，实现芳香环多位点修饰。
此方法不仅能够高效引入生物活性分子，还成功构建了以脱氢枞酸为基础的分子库。通过抗菌活性筛选，发现了多种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和化脓性链球菌（S. pyogenes）具有显著增强活性的分子。该研究不仅为天然产物的后期多位点功能化提供了新路径，也为抗菌药物的开发开辟了新的前景。
研究亮点
（1）实验首次通过Pd/NBE催化的Catellani反应实现了天然产物的多位点功能化，获得了多取代芳烃的分子库。本研究创新性地采用酮基作为中继导向基团，通过酮基的顺序乙酰化和去乙酰化步骤，成功将多种生物活性基团引入天然产物结构，从而实现了天然产物的可编程多功能化修饰。
（2）实验通过使用商购易得的芳基酮作为底物，建立了兼具高效性和广泛适用性的天然产物多位点功能化方法，得到了显著的抗菌活性增强结果。该策略不仅拓宽了Pd/NBE催化的反应范围，还可用于基于脱氢枞酸的分子库构建。通过对所得分子的抗菌活性筛选，发现多种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和化脓性链球菌具有显著活性的化合物。
图文解读
图1. 天然产品的多位点修饰。
图2 反应条件的探索。
图3. 酮双功能化底物范围的研究。
图4. 合成应用。
图5. 多取代芳烃的构建和天然产品的多位点修饰。
结论展望
本文展示了一种创新的Pd/NBE催化Catellani类型反应，为芳基酮的多位点修饰提供了高效方法。通过精确的ortho-酰化和ipso-双功能化（如烯基化、芳基化、烷基化、氢化），本文拓展了芳基酮的应用潜力，不仅合成了多种高附加值的多取代芳烃，还展示了良好的功能团兼容性。该方法通过酰基中继结构在芳基酮上程序性引入多样化的亲核试剂，显著提升了分子设计的灵活性。
这一工作对传统Catellani反应体系的拓展，不仅为复杂分子的合成提供了新思路，还为药物开发和功能分子设计开辟了新途径。此外，基于去氢松香酸的化合物在对抗MRSA及链球菌等耐药细菌方面表现出显著疗效，进一步揭示了该策略在生物活性分子筛选中的应用潜力。通过此方法，未来可望在药物合成和复杂有机化学领域产生深远影响。
文献信息
Tao, KL., Wang, X., Liu, H. et al. Multisite modifications of arenes using ketones as removable handles enabled by Pd and norbornene cooperative catalysis. Nat. Synth (2024).